Las neurofibromatosis son un grupo de enfermedades genéticas multisistémicas caracterizadas principalmente por manifestaciones a nivel dérmico (manchas café con leche y neurofibromas dérmicos); y manifestaciones a nivel neurológico (tumores del sistema nervioso central y periférico).

INTRODUCCIÓN
Existen tres tipos: neurofibromatosis tipo 1 (NF1), neurofibromatosis tipo 2 (NF2) y  schwannomatosis.
 El criterio de diagnóstico en NF1 y NF2 se basan en la presencia de dos o más de los siguientes signos: más de 5 máculas de color café con leche, 2 o más neurofibromas o un neurofibroma plexiforme, glioma óptico, pecas intertriginosas, 2 o  más nódulos de Lisch, displasias óseas específicas o familiares de primer grado afectados.
La schwannomatosis es una forma rara de neurofibromatosis que se ha identificado recientemente.
La prevalencia estimada es de 1/3.000 nacidos vivos.
 
CAUSAS
            El principal factor de riesgo de la neurofibromatosis (NF1 y NF2) es la presencia de un  familiar afectado, es una enfermedad de herencia autosómica dominante con un 50 % de probabilidad de heredar la mutación genética. El resto de casos se deben a mutaciones espontáneas “de novo” donde los padres no tienen ninguna alteración cromosómica, y se relaciona con la edad paterna avanzada.
El patrón de herencia para la schwannomatosis es menos claro, se estima que el riesgo de heredar la schwannomatosis de un padre afectado es de alrededor del 15%.
HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE NF.
 
           
 
Los genes específicos involucrados dependen del tipo de neurofibromatosis (NF):

• NF1. El gen NF1 se ubica en el cromosoma 17. Este gen produce una proteína llamada neurofibromina que ayuda a regular el crecimiento celular. El gen mutado provoca la pérdida de la neurofibromina, lo que permite el crecimiento celular sin control. La NF1 se ha descrito en muchos grupos étnicos afectando por igual a ambos sexos.
• NF2. El gen NF2 se ubica en el cromosoma 22 y produce una proteína llamada merlina (también conocida como shwannamina), que suprime los tumores. La mutación del gen ocasiona la pérdida de merlina, y causa la proliferación descontrolada de las células.
• Schwannomatosis. En la actualidad, se sabe que es debido a  mutaciones de los genes SMARCB1 y LZTR1, que suprimen los tumores, están asociadas con este tipo de neurofibromatosis.

 
CLASIFICACIÓN  SEGÚN  CLÍNICA.
NEUROFIBROMATOSIS TIPO 1 (NF1).
Denominada también como Neurofibromatosis generalizada o enfermedad de Von Recklinghausen. Pertenece al grupo de las facomatosis (síndrome progresivo hereditario caracterizado por la existencia de nódulos en la vaina de mielina del sistema nervioso). Suele manifestarse al nacimiento o alrededor de los 10 años.
Los signos y síntomas incluyen los siguientes:

• Manchas “café con leche”. muy frecuentes e inofensivas de color homogéneo afectando sobre todo al tronco y extremidades. Aparecen el nacimiento o antes del primer año. Presentar más de seis manchas de color café con leche es un fuerte indicio de NF1.
• Pecas intertriginosas. Aparecen entre los 3 y 5 años, son más pequeñas que las manchas de café  y suelen aparecer agrupadas en la zona de las axilas (Efélides axilares) e ingle.
• Neurofibromas: Estos tumores normalmente se desarrollan a nivel dérmico, sistema nervioso central y periférico, pueden aumentar su número y tamaño con el paso de los años.

Alrededor del 30-50% de los pacientes que padecen NF1 desarrollan tumores en las vainas nerviosas y sus ramificaciones, llamados neurofibromas plexiformes, provocando disfunción motora y dolor.Están presentes al nacer y pueden malignizarse posteriormente.
 

• Nódulos de Lisch. Son hamartomas melanocíticos del iris. Es el signo más típico de NF1, sólo se diagnostican a la  exploración con lámpara de hendidura si distorsionan la pupila.
• Glioma óptico (astrocitomas pilocítico). Tumor en el nervio óptico que aparece antes de los 5 años y raramente progresan posteriormente. Se diagnostica por resonancia magnética si el tumor ocasiona disminución de la agudeza visual o proptosis.
• Deformidades óseas provocadas por osteopenia, la osteoporosis, una estatura baja, macrocefalia, escoliosis, displasia esquelética en ala de esfenoides y vertebral y pseudoartrosis.
• Leve dificultades de aprendizaje (50%-75).
• Mujeres con NF1 de edades inferiores a 50 años presentan un riesgo mayor que la población general de padecer cáncer de mama (10-12% para el MPNST entre los 20-40 años de edad) comparadas  con  mujeres  de  la  misma  edad. No existen guías de manejo clínico para la NF1 y el cáncer de mama consensuadas  a  nivel  internacional,  aunque  parece  oportuno  recomendar  que estas pacientes inicien  el cribado de cáncer de mama a partir de los 35-40 años de edad.
• Se estima que entre el 3 % y el 5 % de las personas con NF1 presentan tumores cancerosos. Estos generalmente surgen de los neurofibromas debajo de la piel o de los neurofibromas plexiformes. Los más frecuentes son :

1. Feocromocitoma, dando lugar  hipertensión arterial, vasculopatía u obstrucción renal.
2. Tumores intracraneales, tumor maligno de la vaina nerviosa periférica (MPNST),  epilepsia asociada a hidrocefalia.
3. Tumoración colorrectal provocando estreñimiento por alteración del plexo nervioso o cualquier tipo de cáncer en tejidos blandos.
4. Leucemia mielomonocítica juvenil con un riesgo hasta 300 veces superior.

 

• Ansiedad y angustia emocional. Los signos visibles de neurofibromatosis, como manchas extensas de café con leche, muchos neurofibromas en la zona facial o neurofibromas grandes pueden causar preocupaciones por la apariencia.

 
NEUROFIBROMATOSIS TIPO 2 (NF2)
Es menos frecuente que la NF1 apareciendo clínicamente  en los últimos años de la adolescencia y de una gravedad variable.
 La clínica que manifiestan son:

• Pérdida gradual de la audición provocada por tumores benignos del nervio auditivo de crecimiento lento en ambos oídos llamados schwannomas vestibulares, ocasionando sordera parcial o total. Zumbido en los oídos. Perdida de equilibrio.
• Dolor de cabeza.
• Desarrollo de cataratas.

• Lesión en el nervio facial.
• Schwannomas en piel.
• Debilidad muscular.
• Múltiples meningiomas benignos cerebrales o en la columna vertebral, requieren cirugías frecuentes.

 
SCHWANNOMATOSIS.
Este tipo de neurofibromatosis poco frecuente generalmente afecta a personas mayores de 20 años. En general los síntomas aparecen entre los 25 y los 30 años de edad. La schwannomatosis hace que se desarrollen tumores en los nervios craneales, espinales y periféricos, pero rara vez en el nervio que transporta la información del sonido y equilibrio desde el oído interno hasta el cerebro. Debido a que los tumores no suelen crecer en ambos nervios auditivos, la schwannomatosis no causa la pérdida auditiva que experimentan las personas que padecen NF2.
Entre los síntomas de la schwannomatosis se incluyen los siguientes:

• Dolor crónico, puede darse en cualquier parte de su cuerpo, llevando a ser incapacitante y requerir tratamiento quirúrgico.
• Entumecimiento o debilidad en varias partes del cuerpo.
• Pérdida de masa muscular.

 
SEGUIMIENTO Y TRATAMIENTO.
            El diagnóstico temprano de las complicaciones mejora el pronóstico de las mismas. En la supervisión médica de estos pacientes, se necesita la valoración periódica de una serie de áreas a lo largo de su vida, entre las que se incluye:
1. Valoración de la piel para observar las lesiones nuevas que pueden indicar la existencia de infiltrado subyacente. Si aparece alguna complicación o alguna lesión cutánea avanzada, debe ser valorado por el especialista apropiado.
 
2. Controlar la presión arterial debido a la incidencia de estenosis de arteria renal, estenosis aórtica, feocromocitoma, etc.
3. Valoración del desarrollo psicomotor.
4. Evaluación oftalmológica anual.
5. Valoración de anomalías esqueléticas.
6. Informar de los recursos existentes (clínicas especializadas, asociaciones, etc).
En el periodo de la adolescencia  se realizará de nuevo un consejo genético. Los cambios hormonales asociados con la pubertad o el embarazo pueden causar un aumento de los neurofibromas. Se informará sobre las opciones reproductivas y posibilidad de diagnóstico prenatal y/o preimplantacional.
 Con respecto a las exploraciones aconsejadas en las evaluaciones  actualmente no se recomienda de forma rutinaria la imagen de tórax y abdomen y la RM cerebral salvo en el caso de sintomatología sugestiva de complicaciones o por la identificación de una deleción completa del gen NF1 que se asocia con frecuencia a anomalías cerebrales estructurales.
El tratamiento está dirigido a la sintomatología y complicaciones de la enfermedad, por ello es fundamental su detección precoz.
En abril de este mismo año (2020), la Administración de Drogas y Alimentos de Estados Unidos ha aprobado el tratamiento con Koselugo (selumetinib), siendo éste el primero que pueden recibir los pacientes con neurofibromas plexiformes sintomáticos e inoperables comunes en la NF1. Ésto presagia gran potencial para el desarrollo de opciones de tratamiento para el resto de pacientes con neurofibromatosis. La aprobación de Koselugo sigue a las pruebas clínicas exhaustivas del medicamento en pacientes en el Instituto Nacional del Cáncer. En ensayos clínicos, más del 70% de los pacientes con NF1 con neurofibromas plexiformes inoperables se redujo el tamaño del tumor entre del 20-60%. Además de la reducción del tumor, los pacientes presentaron una mejor funcionalidad física, reducción del dolor, mejora de la movilidad y del estado psicológico y emocional.

CONCLUSIONES.
La NF1 es una enfermedad neurocutánea compleja que precisa supervisión periódica, preferiblemente a través de equipos multidisciplinares. Existen protocolos y  guías para ayudar  en el diagnóstico y seguimiento de los pacientes.
            En nuestro país contamos con dos asociaciones de Neurofibromatosis: “Asociación de afectados de Neurofibromatosis” que tiene su sede en Madrid (C/ Reina, 7 28004 • Tfno. 913 610 042 y Fax: 915 325 047); y “Asociación Catalana de Neurofibromatosis” con sede en Barcelona (C/ Bilbao, 93-95, 5º 1ª 08005. Tfno: 932 384 545 y Fax: 933 074 664).
Es muy útil el portal de enfermedades raras ORPHANET en español para mantener actualizada esta información (http://www.orpha.net/consor /cgibin/index.php?lng=ES).
 
BIBLIOGRAFÍA.

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4. Roos K, Muckway M. Neurofibromatosis. Dermatol Clin 1995; 1: 105-111.

 
 

 
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Autores: Beatríz Plaza Arias