Estudio Observacional para conocer si la corrección del deficit de Vitamina D previene los síntomas graves y la mortalidad por COVID

TRABAJO PREMIADO EN EL XXII CERTAMEN DE PREMIOS DE INVESTIGACION
PREMIO AL MEJOR PROYECTO FIN DE MÁSTER

AUTORA: MARÍA ENCARNACIÓN BERNABÉ MATEO

Máster Universitario en Investigación Sociosanitaria

Centro de Estudios Socio-Sanitarios – Universidad de Castilla La-Ma

MEMORIA DEL PROYECTO

TÍTULO: ESTUDIO OBSERVACIONAL PARA CONOCER SI LA CORRECCIÓN DEL DÉFICIT DE VI­ TAMINA D PREVIENE LOS SÍNTOMAS GRAVES Y LA MORTALIDAD POR COVID-19

DURACIÓN: 24 meses

5.201 palabras

1. RESUMEN

La enfermedad infecciosa COVJD-19 sigue afectando a millones de personas y dejando miles de muertes. Como todavía no existen tratamientos efectivos para la enfermedad, la necesidad de reducir sus consecuencias fatales es urgente.
Estudios previos indican que niveles adecuados de vitamina D inhiben la respuesta pulmonar inflamatoria y re­ fuerzan los mecanismos de defensa innatos contra patógenos respiratorios. Aunque todavía no haya evidencia suficiente que apoye la suplementación con vitamina D para la prevención y tratamiento de complicaciones se­ veras por COVID-19, numerosas revisiones sistemáticas han señalado la necesidad de nuevos estudios científicos acerca de los potenciales beneficios de la vitamina Den el sistema inmunitario.
El objetivo de este proyecto es analizar la asociación entre la corrección del déficit de vitamina D y la menor gravedad y mortalidad relacionadas con la COVID-19.
Se realizará un estudio de cohortes retrospectivo con datos obtenidos a partir de las historias clínicas de una muestra randomizada de 285 pacientes mayores de 65 años diagnosticados de COVID-19 en el Servicio de Salud de Castilla-La Mancha.

Se van a recoger datos sobre la gravedad y la mortalidad asociadas a la enfermedad (variables dependientes), además de los datos del estado de la vitamina D a través de la medición de los niveles séricos de calcifediol (25- OH-D), (variable independiente). Se plantea la hipótesis de que la incidencia de casos de mayor gravedad y la mortalidad por COVID-19 serían más bajas en los pacientes a los que se les midió la vitamina D en comparación con el resto de la muestra sin esa determinación.

Palabras clave: COVID-19, Vitamina D, gravedad, mortalidad.

TITLE: OBSERVATIONAL STUDY TO KWNOW IF VITAMIN D DEFICIT CORRECTION PREVENT SE­ VERE SYMPTOMS AND MORTALITY FROM COVID-19

ABSTRACT:

The infectious disease COVID-19 continues to affect millions of people and generating thousands of deaths. As there are still no effective treatments for the disease, the need to reduce its fatal consequences is urgent.
Adequate levels of vitamin D have been shown to inhibit the pulmonary inflammatory response and reinforce innate defense mechanisms against respiratory pathogens. Although the available evidence is not enough to support vitamin D supplementation for the prevention and treatment of severe complications from COVID-19, numerous systematic reviews have pointed out the need for new scientific studies on the potential benefits of vitamin D in the immune system.
The objective of this project is to analyze the association between the correction of the vitamin D deficiency and the lower severity and mortality related to COVID-19.
A retrospective cohort study will be carried out with data obtained from the medica} records of a sample of 285 patients over 65 years of age diagnosed with COVID-19 at the Castilla-La Mancha Health Service, selected at random.
Data will be collected on the severity and mortality associated with the disease (dependent variables), in addition to whether a determination of vitamin D was made (independent variable). It is hypothesized that the incidence of more severe cases and mortality from COVID-19 would be lower in the patients who were requested the vit­ amin D determination compared to the rest of the sample without this determination.

Keywords: COVID-19, Vitamin D, severity, mortality

2. INTRODUCCIÓN

La pandemia: magnitud y gravedad

En diciembre de 2019, una serie de enfermedades respiratorias agudas atípicas acontecieron en Wuhan, China.

.Pronto se descubrió que el agente causal era un coronavirus denominado “Severe acute respiratory syndrome
coronavirus 2″ (SARS-CoV-2), de presunto origen zoonótico en Asia y con evidente propagación de persona a persona. El acrónimo COVID-19 fue recomendado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) para referirse a
1
la enfermedad (Coronavirus Disease 2019). La expansión del virus fue tan rápida que, para el 30 de enero del 2020, el director general de la OMS declaró el brote de COVID-19 como una emergencia de salud pública de importancia internacional. Desde entonces, los contagios y mue1tes se han multiplicado, alcanzando la actuaL categoría de pandemia, decretada por la OMS el 11 de marzo de 2020 (1).

A fecha de 16 de julio de 2021 hay registrados más de 188 millones de casos en el mundo y más de 4 millones de muertes (1). En España, se han registrado más de 4 millones de casos y 81.096 fallecidos. Los datos de Casti­lla-La Mancha son de 200.965 casos con PCR confirmada para COVID-19 y 6.019 defunciones (2), aunque por la rápida propagación del virus estos datos se quedan desfasados cada día. A la elevada mortalidad hay que añadir el importante número de camas hospitalarias y de Unidades de CuidadoS Intensivos (UCI) ocupadas por los enfermos de COVID-19, así como las secuelas que acompañan durante meses a muchos de estos enfermos.
Además, se han tenido que cambiar las formas de relación social, de movilidad, de trabajo, de entretenimiento y ocio.
Teniendo en cuenta la enorme carga sanitaria y económica de la pandemia de COVID-19, cualquier medio que pueda mejorar la condición de los pacientes para acelerar la recuperación y reducir el riesgo de deterioro de la salud y muerte sería considerado de importancia significativa clínica y económica.
Se sabe poco sobre los potenciales factores que ayudan a prevenir y a contener la evolución de la enfermedad COVID-19. Por ello, se deberían determinar los factores que mejoran el pronóstico una vez que la infección se ha producido.

Factores pronósticos

La edad es un factor de riesgo para mortalidad por COVID-19 y este riesgo aumenta exponencialmente a partir de los 50 años (3). Sin embargo, no había evidencia sólida para saber qué debía considerarse “edad avanzada”
para esta enfermedad al tiempo que se estaban comunicando gran cantidad de casos de fallecimientos en gente joven.
Los resultados de un metaanálisis mostraron que la mortalidad por debajo de los 50 años era muy baja (150 nmol/L (>60

ng/mL). Sin embargo, hasta el momento los niveles óptimos de vitamina D relacionados con la mejor inmunidad no están bien definidos en la literatura (8).
Se ha visto que los individuos con concentraciones bajas en sangre de 25-hidroxi-vitamina D eran más susceptibles a desarrollar infecciones del tracto respiratorio (9). En la misma línea, Martineau (2017), tras una revisión sistemática y metaanálisis de 25 ensayos clínicos randomizados controlados que incluyó datos de 11.321 participantes, concluyó que los suplementos de vitamina D eran seguros y protegían contra las infecciones agudas del tracto respiratorio (10).

Evidencia que relaciona la vitamina D y COVID-19

Este proyecto se apoya en estudios científicos y revisiones sistemáticas que describen los mecanismos por los que los niveles adecuados de vitamina D pueden apm1ar beneficios en la reducción de la gravedad de los casos de COVID-19.
Benski (2020) (11), en su revisión sistemática, indica que las primeras investigaciones señalan tres puntos de interés en favor del efecto protector de la vitamina D:
1.El sistema inmunitario innato se daña con el déficit de vitamina D, lo que predispondría a sufrir infecciones virales como la COVID-19. El déficit de vitamina D también incrementa la actividad del cromosoma X liga­ do al Sistema “Renina-Angiotensina”, haciendo a los individuos con déficit de vitamina D (especialmente hombres) más susceptibles a la fatal “tormenta de citoquinas” del COVID-19.
2.Los grupos de población más castigados por la COVID-19 son los grupos con más riesgo de déficit severo de vitamina D. Esto incluye los ancianos, los hombres, grupos étnicos cuya piel es de forma natural rica en melanina (si viven fuera de los trópicos), aquellos que evitan la exposición solar por razones culturales y de salud, las personas institucionalizadas, las personas obesas y aquellas que sufren de hipertensión, enferme­ dad cardiovascular o diabetes.
3.El patrón de diseminación geográfica de la COVID-19 refleja en gran medida las poblaciones con déficit de vitamina D. Tanto dentro de EE. UU como en el resto del mundo, las tasas de mortalidad por COVID-19 son paralelas a las tasas de déficit de vitamina D.
Benski (2020) resume 48 estudios de investigación originales, de los cuales 16 encontraron que los niveles de vitamina D en sangre predijeron las tasas de mortalidad. Según este autor, varios estudios que aplicaron análisis de la varianza en el método estadístico apoyaron fuertemente la hipótesis de que el déficit de vitamina D es un factor causal de las consecuencias de la COVID-19. La literatura revisada por aquel autor también encontró que la posible corrección profiláctica del déficit de vitamina D durante la pandemia por COVID-19 es extremada­ mente segura y podría salvar muchas vidas (11).
Hay marcadas diferencias en la mortalidad por COVID-19 entre los diferentes países. Annweiller et al. (2020), usaron la metodología de Hill para determinar la causalidad, que establece que cuantos más criterios de siete se cumplan mayor es la asociación, para evaluar la hipótesis ele que la vitamina D está causalmente asociada al pro­ nóstico de COVID-19 (12). La vitamina D cumplió seis de los criterios, fallando tan solo en la especificidad (porque el déficit de vitamina D es elevado en la población general). Por tanto, los autores apoyan probar la vitamina D como tratamiento adyuvante y profiláctico para la población general (12).
La vitamina D podría prevenir o mejorar los resultados adversos de la COVID-19 regulando el sistema renina­ angiotensina-aldosterona, la inmunidad celular innata y adaptativa y las barreras físicas (13). Por tanto, la vita­ mina D podría ser muy importante para prevenir la tormenta de citoquinas y el posterior síndrome de distrés respiratorio agudo que es la causa más común de mortalidad (13).
llie (2020) obse1vó una correlación negativa entre los niveles de Vitamina D y el número de casos y de muertes por COVID-19 en la población de cada país (14). Según los autores, la asociación observada en aquel estudio se podría explicar por una potencial protección de la Vitamina D de las consecuencias más negativas de la infección
(14). También se observó que los niveles de Vitamina D son severamente bajos en la población de mayor edad especialmente en España, Italia y Suiza (14).
Un estudio cuasiexperimental (Annweiler, 2020) revela que la administración de altas dosis de vitamina D3 durante o justo antes de enfermar de COVID-19 estaba asociada a un desarrollo menos severo de la enfermedad y a una mejor tasa de supervivencia en ancianos frágiles (12).
Un artículo reciente de revisión llevado a cabo por Shanna et al. (2020), resumió los argumentos de la plausibilidad

biológica y encontró que el déficit de vitamina D está asociado con una amplia gama de enfermedades vira­ les, y que los suplementos de vitamina D eran tanto preventivos como reductores de la gravedad, limitando las complicaciones hiperinflamatorias. Por lo tanto, recomiendan una dosis diaria baja (1000-2000 JU) de vitamina D para mantener niveles óptimos en sangre en la prevención y tratamiento de COVID-19 (15).
Grant et al. (2020), replicaron con varios esn1dios adicionales para apoyar su recomendación de 40—60 ng/ml como objetivo, pero incluyeron un ejemplo de reducción significativa de la incidencia de infecciones respiratorias con menor dosis de vitamina DJ (aunque 800 IU era inferior a 2,000 IU, todavía produjo beneficios significativos sobre el placebo) (13).

Faul et al. (2020), estudiaron el nivel de 25-OH-D en 33 hombres Caucásicos COVID-19 positivos de edad alrededor de 40 años que fueron hospitalizados por dificultad respiratoria sin antecedentes de cáncer, diabetes, enfermedad cardiovascular, o tratamiento inmunosupresor crónico en Irlanda en marzo de 20 0 (16).
Los 12 pacientes que necesitaron ventilación mecánica (incluidos los 4 que fallecieron) tenían niveles medios en sangre de 25-OH-D de 10.8 ng/ml, comparados con 16.4 ng/ml de aquellos que solo necesitaron oxígeno
(p = 0.03). Los pacientes con 25-OH-D <12 ng/ml tenían una hazard ratio (cociente de riesgo) de necesitar ventilación mecánica de 3.J 9 (p = 0.03). Los autores concluyeron que niveles bajos de vitamina D es un problema de salud que produce cambios proinflamatorios que llevan a COYID-19 severo (16).
La revisión bibliográfica realizada pone de relieve que la patología de COVID-19 implica una interacción
compleja entre el SARS-CoV2 y el sistema inmunitario, y que la vitamina D tiene múltiples roles en el sistema
inmunitario que pueden modular la reacción a la infección.

3. HIPÓTESIS

Las personas contagiadas por el virus SARS-CoV-2 con niveles de 25-OH-D por encima de 20 ng/ml tienen me­ nos riesgo de 11101talidad y de padecer la enfermedad COVID-19 de forma severa.

4. JUSTIFICACIÓN

El presente trabajo pretende estudiar si las personas contagiadas por el virus SARS-CoV-2 que tienen medición de los niveles séricos de calcifediol (25-OH-D) y, por tanto, tienen corregido el déficit (<20 ng/ml) si lo hubiera, no desarrollan síntomas graves de la enfermedad COVID-19 según la escala de los niveles de gravedad de las infecciones respiratorias del Ministerio de Sanidad (Anexo 1) publicada en junio de 2020.
La comprobación de la hipótesis planteada llevarla a un importante avance en Salud Pública, pues con la corrección del déficit de la vitamina Den la población, se podrían reducir significativamente los ingresos hospitalarios tanto en planta como en Unidades de Cuidados Intensivos, así como la mortalidad causada por el SARS-CoV-2.

Además, el proyecto contribuiría a resaltar la importancia de la vitamina D como una medida terapéutica al alcance de todos, que está implicada en mejorar el pronóstico de las personas infectadas por SARS-CoV-2.

5.OBJETIVO

Analizar si la incidencia de casos de mayor gravedad y de mortalidad en personas contagiadas por SARS-CoV-2 es más baja en aquellas en las que se determinaron los niveles de vitamina D (y se corrigió con suplementos, en el caso de que fueran <20 ng/ml) en comparación con las personas infectadas en las que se desconocían los niveles de esa vitamina. 6.MATERIAL Y MÉTODOS Diseño del estudio Se trata de un estudio de carácter observacional de cohortes retrospectivo en el que se comparará el grado de gravedad en el desarrollo de la enfermedad o mortalidad por COVID-19 entre los pacientes que tienen histórico de mediciones de vitamina D y, por tanto, tienen niveles de 25-OH-D por encima de 20 ng/ml o están tomado suplementos para su corrección y los demás pacientes que no tienen determinaciones de vitamina D. Población de estudio Los criterios de inclusión son: 1.Diagnóstico de COVID-19 (desde el 16 de marzo de 2020 hasta el 30 de abril de 2021) con prueba diagnóstica de infección activa (RT-PCR o prueba antigénica) o prueba de detección de anticuerpos específicos frente al SARS-CoV-2. 2.Edad igual o superior a 65 años. 3.Residente en la Comunidad Autónoma de Castilla-La Mancha. La selección de la muestra se realizará de forma aleatoria entre las personas que cumplan esos requisitos de inclusión y sobre las cuáles haya información disponible en la historia clínica digitalizada del SESCAM. Para el cálculo del tamaño de la muestra se consideraron los resultados del estudio de Luci, et al. (J Nuh·. 2021;151:98-103). Estos autores hicieron un estudio retrospectivo de pacientes con COV!D-19 y observaron que la severidad de los casos, evaluada según indicadores de compromiso pulmonar, fue de 11,1%. entre los que tenían niveles >30 ng/ml de Vitamina D, mientras para el total de infectados se obse1vó progresi6,1 clínica severa en un 22, 1%. Por ello, para el cálculo muestra se consideró una frecuencia de un 22% de casos graves o fatales en el conjunto de la población, un 11% entre los pacientes a los que les hicieron la determinació1′ 1 de la vitamina D, y un poder estadístico de 80%. Al resultado de 238 pacientes que debería contener la muestra calculada, se añadieron un 20% más debido a posibles pérdidas por ausencia de la información requerida en la historias clínicas, resultando en una muestra total final de 285 pacientes.

Variables

Se considerará como caso grave a las personas contagiadas por el SARS-CoV-2 que hayan presentado alguno de los síntomas incluidos en las definiciones de: Neumonía grave, Distrés respiratorio, Sepsis y Shock séptico. Se van a considerar los niveles de gravedad de las infecciones respiratorias y sus definiciones descritos en la Guía de Manejo clínico del COVID-19: atención hospitalaria, del Ministerio de Sanidad de junio de 2020 (Disponible en: hhttps://www.mscbs.gob.es/profesionales/saludPublica/ccayes/alertasActual/nCov/documentos/Protocolo_ma­ nejo_clínico_ah_COVID-19.pdf).
Además, a partir de la historia clínica se recogerán datos de las siguientes variables:

• Demográficas: sexo y edad

• Manifestaciones clínicas de la COVID-19: fiebre, tos, disnea, neumonía, Síndrome de Distrés Respiratorio Agudo (SDRA), complicaciones cardiovasculares (dm1o miocárdico agudo, arritmias y enfermedad tromboembólica).
• Principales comorbilidades previas a la infección pm SARSRCo V-2: factores de riesgo cardiovascular (hiper­ tensión arterial, obesidad, diabetes mellitus, hábito tabáquico activo), cáncer, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), asma, enfermedad renal crónica, cardiopatía isquémica, insuficiencia cardiaca y fibrilación auricular.
• Mortalidad por cualquier causa asociada a la infección por SARSRCoV-2.
• Ingreso hospitalario por cualquier causa asociada a la infección por SARS-CoV-2.
• Ingreso en Unidad de Cuidados Intensivos por cualquier causa asociada a la infección por SARS-CoVw2,
• Resultado de las variables analíticas: Dímero D, Proteína e-Reactiva, LDH, Linfocitos, Creatinina, Urea Nitrogenada, Ferritina, Albúmina, Leucocitos, Neutrófilos, Plaquetas, Hemoglobina, Tiempo de Protrombina, Bilirrubina total, AST, ALT, Procalcitonina.
• Resultado de la variable de medición de vitamina D, cuando realizada (variable de exposición): 25-0H-D.
• Tratamiento previo a la infección por SARS-CoV-2 con Calcifediol o Colecalciferol.

Recogida ele datos

Una vez obtenida la autorización por el Comité de Ética de Investigación Clínica para acceder a las Historias Clínicas de los pacientes, se van a filtrar a los que cumplan los criterios de inclusión y, entre esos, se seleccionarán de modo aleatorio el número de pacientes definido en el cálculo del tamaño de la muestra. La recogida de
datos de los pacientes seleccionados se realizará a través de Un equipo informático con acceso a la base de datos de Atención Primaria, Turriano. Los datos serán recogidos por la investigadora responsable del estudio. Los da­ tos se registrarán y organizarán en una base de datos creada con el programa informático Microsoft Excel 365.

Análisis de datos

Inicialmente se realizará un análisis descriptivo de todas las variables recogidas con la finalidad de identificar valores extremos y/o imposibles, además de conocer las frecuencias de las variables categóricas y las distribuciones, medidas de tendencia central y de dispersión de las variables continuas. Para el análisis de la asociación entre la determinación de vitamina D y la severidad de la enfermedad, se estimarán las odds ratio y los respectivos intervalos de confianza al 95% mediante modelos de regresión logística ajustados por sexo, edad y región de residencia. Los análisis se van a realizar con el programa estadístico IBM SPSS (versión 24) y se adoptará el nivel de significación estadística de 0,05,

Limitaciones del estudio

La principal limitación del estudio es su carácter observacional. Comprobar la hipótesis de que el déficit de vitamina D previo al contagio del virus incrementa las tasas de severidad de COVID- l9 requiere evaluar a los participantes para detectar el déficit en el momento de incluirlos en el estudio y hacer un seguimiento. No corregir un déficit siendo considerado como un potencial factor de riesgo significativo para complicaciones fatales por COVID-19 no sería ético. También se podrían hacer determinaciones de 25-0H D en sangre de las personas hospitalizadas con complicaciones severas por COVID-19 para comprobar que tienen niveles por debajo de 20 ng/ml, pero la saturación de los servicios sanitarios y de los profesionales dificulta que se lleve a cabo en estos momentos estudios de investigación en el ámbito hospitalario donde es prioritario el tratamiento y no tanto la prevención, El diseño de estudios de población antes y después (recomendando suplementos a grupos de personas
con déficit de vitamina D y observando si las tasas de severidad y mortalidad de esos grupos se reduce) podría ser más factible que ensayos clínicos controlados randomizados. ¡ 1

7, PLAN DE TRABAJO

l. Diseño de la base de datos.

2. Recogida de datos de la muestra seleccionada.

3. Análisis de los datos.

4. Redacción del informe final/resultados

5. Publicación de los resultados obtenidos.

Instalaciones, equipos y técnicas disponibles para la realización del proyecto

– Equipo informático con acceso a la base de datos de Atención Primaria del SESCAM, Turriano, para la selección de la muestra y recogida de datos.
– Ordenador portátil para registrar en un archivo Excel los datos recogidos, análisis de los datos y redacción de los resultados obtenidos.

Presupuesto

8.PLAN DE DIFUSIÓN

El impacto clínico y asistencial del proyecto sería de gran relevancia si se confirmara la hipótesis de que la corrección de los niveles de vitamina D en la población pudiera evitar el desarrollo de síntomas graves y la mortalidad por COVID-19. La corrección de los niveles de vitamina Des una medida terapéutica al alcance de todos que subsanaría las deficiencias (efectos secundarios a corto y largo plazo, posible riesgo de anafilaxia, dificulta­ des de acceso, duración de la inmunidad, cobertura, desabastecimiento, ansiedad, costes, mutaciones víricas, efectividad, dificultades de acceso, carga asistencial…) de la única medida terapéutica conocida en la actualidad para prevenir el desarrollo de síntomas graves y mortalidad por COVID 19.

Se pretende difundir los resultados en revistas científicas nacionales e internacionales, así como en congresos y seminarios.
En cuanto a su impacto bibliométrico, el proyecto sería de relevancia puesto que contribuiría a continuar con la línea de investigación relacionada con el estudio del rol de la vitamina D como moduladora del sistema inmunitario, permitiéndonos conocer herramientas disponibles para hacer frente a la gran diversidad de microorganismos que pudieran comprometer la salud y el bienestar de la población.

9.CONSIDERACIONES ÉTICO-LEGALES

Para la realización del estudio es necesario explotar una Base de Datos a partir de datos retrospectivos. De acuerdo con la normativa sobre “Registros11 o Bases de Datos con fines de investigación, los datos de los pacientes, según la legislación aplicable, se van a obtener de manera Anonimizada o Disociada irreversiblemente.
Este proyecto respeta los principios éticos básicos de no-mal eficiencia, justicia, autonomía y beneficencia. El Registro se realizará siguiendo las normas de la Buena Práctica Clínica.
Se garantiza el cumplimiento de las normas éticas y legales recogidas en la legislación vigente, concretamente la Ley Orgánica 3/2018, de 5 de diciembre, de Protección de Datos Personales y garantía de los derechos digitales
y la Declaración de Helsinki.

10.BIBLIOGRAFÍA

l.Organización Mundial de la Salud. WHO Coronavirus (COVID-19) Dashboard. 2021. Disponible en: https://covid19 who.int (acceso Mayo 3 2021).
2.Ministerio de Sanidad. Centro de Coordinación de Alertas y Emergencias Sanitarias. Actualización nº 367,Enfermedad por el coronavirus (COVID-19). Disponible en: hllps://www.mscbs.gob.es/ (acceso mayo 5, 2021).
3.Bonanad C, Garcia-Blas S, Tarazona-Santabalbina F, et al. The Effect of Age on Mortality in Patients With COVID-19: A Meta-Analysis With 611,583 Subjects. J Am Med Dir Assoc 2020; 21(7): 915-8.
4.San Roman JA, Uribarri A, Amat-Santos IJ, Aparisi A, Catala P, Gonzalez-Juanatey IR. [fhc presence of heart disease worsens prognosis in patients with COVID-19]. Rev Esp Cardiol 2020; 73(9): 773-5.
5.Ekiz T, Pazarli AC. Relationship between COVID-19 and obesity. Diabetes Metab Syndr 2020; 14(5): 761-3.
6.Mesas AE, Cavero-Redondo I, Alvarez-Bueno C, et al. Predictors of in-hospital COVID-19 mortality: A comprehensive systematic review and meta-analysis exploring differences by age, sex and health conditions. PloS One 2020; 15(11): e0241742.
7.Valero Zanuy MÁ, Hawkins Carranza F. Metabolismo, fuentes endógenas y exógenas de vitamina D. Revesp Enfermed Metabol Oseas 2007; 16(4): 63-70.
8.Kow CS, Hadi MA, Rasan SS. Vitamin D Supplementation in Influenza and COVID-19 Infections Comment on: 11Evidcnce that Vitamin D Supplementation Could Reduce Risk of Influenza and COVID-19 Infections and DEaths” Nutrients 2020, 12(4), 988. Nutrients 2020; 12(6).
9.Laaksi I, Ruohola JP, Tuohimaa P, et al. An association of serum vitamin D concentrations < 40 nmol/L with acute respiratory tract infection in young Finnish men. Am J Clin Nutr 2007; 86(3): 714-7. 10.Martineau AR, Jolliffe DA, GreenbErg L, et al. Vitamin D supplementation to prevent acute respiratory infcc­ tions: individual participant data meta-analysis. Health Technol Assess 2019; 23(2): 1-44. 11.Benskin LL. A Basic Review of the Preliminary Evidence That COVID-19 Risk and Severity Is Increased in Vitamin D Deficiency. Front Public Health 2020; 8: 513. 12.Annweiler C, Hanotte B Grandin de 11Eprevier C, Sabatier JM, Lafaie L, Celarier T. Vitamin D ami survival in COVID-19 patients: A quasi-experimcntal study..T Steroid Biochem Mol Biol 2020; 204: 105771. 13.Grant WB, Lahore H, McDonnell SL, et al. Evidence that Vitamin D Supplementation Could Reduce Risk of Influenza and COVID-19 Infections and Deaths. Nutrients 2020; 12(4). 14.Ilie PC, Stefanescu S, Smith L. The role of vitamin Din the prevention of coronavirus disease 2019 infection and mortality. Aging Clin Exp Res 2020; 32(7): 1195-8. 15.Sharma SK, Mudgal SK, Pai VS, Chaturvedi J, Gaur R. Vitamin D: A cheap yet effective bullet against coronavirus discase-19 ñ Are we convinced yet? Nat! J Physiol Pharm Pharmacol 2020; 10(7): 511-8. 16.Faul JL, Kerley CP, Love B, et al. Vitamin D Deficiency and ARDS after SARS-CoV-2 Infection. -Ir Med J 2020; 113(5): 84.

ANEXOS

Anexo 1. DATOS A RECOGER

1.Número de identificación
2.Fecha de nacimiento
3.Edad
4.Sexo
5.Tabaquismo
6.Actividad físicaIMC
7.Condiciones crónicas
. Obesidad
. Hipertensión
. Diabetes
. Dislipemia
. Enfermedad cardiovascular
. Enfermedad renal
. Enfermedad hepática
. Enfermedad respiratoria Cáncer
. Otro:
9.Medicamentos de uso continuo:
10.Manifestaciones clínicas de la COVID-19
•Fiebre
•Tos
11.Fecha de analíticas
•25-OH-D
•Leucocitos
•Linfocitos
•Neutrófilos
•Plaquetas
•Hemoglobina
•Dímero D
•Tiempo de protombina
•Albumina
•Bilirrubina total
•AST
•ALT
•Urea nitrogenada
•Creatinina
•Proteína C-reactiva
•LDH
•Procalcitonina
•Ferritina
12. Fecha y prueba diagnóstica
•PCR
•Test de antígenos
•Anticuerpos específicos

Anexo.2. Criterios de niveles de gravedad de las infecciones respiratorias y sus definiciones

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