En este trabajo describimos cinco casos de leucemia promielocítica aguda (LPA) que desarrollaron síntomas y signos compatibles con el síndrome del ATRA (SA), durante el tratamiento de inducción con ATRA en monoterapia o combinado con quimioterapia citotóxica.

RESUMEN
En este trabajo describimos cinco casos de leucemia promielocítica aguda (LPA) que desarrollaron síntomas y signos compatibles con el síndrome del ATRA (SA), durante el tratamiento de inducción con ATRA en monoterapia o combinado con quimioterapia citotóxica.
El SA puede aparecer en distintas fases de la LPA, durante el tratamiento inicial como en el curso de una recidiva, también hemos observado que el SA fue de aparición más precoz en los casos en que se produjo un incremento en la cifra de leucocitos durante el tratamiento y que la evolución fue mejor en los pacientes en los que se estableció precozmente tratamiento con dexametasona.
Una vez que se ha manifestado el SA, el único tratamiento eficaz es la administración precoz de esteroides en dosis altas durante un mínimo de 10 días.
El SA es una complicación frecuente y grave del tratamiento de la LPA con ATRA, con un alto riesgo de muerte por insuficiencia respiratoria y fallo multiorgánico. Es fundamental reconocer a la mayor brevedad posible la sintomatología ya que el tratamiento precoz con dexametasona es de una alta efectividad en muchos casos.
 
 
 
INTRODUCCIÓN
La Leucemia promielocítica aguda es el tipo de leucemia mieloide aguda que más prevalece. En España llega a alcanzar un 20% del total de casos de leucemia aguda del adulto, por otro lado, en los países anglosajones la incidencia es menor, en torno al 10%.
La LPA tiene una peculiar sensibilidad al tratamiento, que ha colaborado a individualizar su manejo respecto al resto de las leucemias, la mayor actividad de las antracicilinas sobre otros productos citotóxicos en la inducción de la remisión completa y un aumento en la utilidad del tratamiento continuado con quimioterapia en dosis bajas, mantiene con más frecuencia la remisión clínica frente a otras opciones más agresivas de tratamiento postremisión. Pero es de mayor transcendencia la actividad de los retiniodes, especialmente del ATRA, que por sí solo es capaz de remitir la LPA en un 80%-90% de los casos tanto nuevos como en recaída y ayudar al mantenimiento de la remisión completa. A diferencia de la quimioterapia convencional, el ATRA actúa a través de la diferenciación de promielocitos y blastocitos a células mieloides maduras así pues facilitando su apoptosis. Esta nueva vía de tratamiento de la leucemia promielocítica aguda ha revolucionado el estudio básico y ha abierto paso para la investigación de otros agentes diferenciadores e inductores de apoptosis, demostrándose que el trióxido de arsénico (As2O3) posee un efecto similar en la LPA.
La utilidad del ATRA se ve aumentada por su capacidad de inducir la remisión sin producir aplasia medular y mejorar la coagulopatía, por lo que reduce la morbi-mortalidad por hemorragias o infecciones durante el tratamiento de la inducción. Así pues, el tratamiento con ATRA tiene una serie de limitaciones, por un lado, que se formen resistencias en un período corto de tiempo y el nombrado “Síndrome del ATRA” (SA).
La resistencia del ATRA se produce por una disminución de los niveles plasmáticos de la llamada P450 y de las proteínas transportadoras de membrana (CRABP) a nivel hepático, esto significa que las remisiones logradas por el ATRA sufran una recaída en un corto período de tiempo por lo que se deben de realizar otras medidas complementarias.
El SA se caracteriza por fiebre, insuficiencia respiratoria con hipoxemia, infiltrados pulmonares radiológicos, derrame pleural y aumento de peso con edemas o hepatomegalia.
Otros usuarios también manifiestan hipotensión ortostática, derrame pericárdico, insuficiencia renal y alteraciones en las pruebas hepáticas, dichos síntomas pueden presentarse hasta en un 25% de los pacientes con leucemia promielocítica aguda tratados con ATRA en la inducción independientemente de si son tratados con quimioterapia. Se suele iniciar en los primeros días del tratamiento y sin los procedimientos adecuados produce una elevada mortalidad. Sus síntomas pueden ocultarse o confundirse con otras patologías como una neumonía o infección nosocomial, insuficiencia cardíaca o pericarditis.
 
Palabras Clave: Síndrome del ATRA, Leucemia promielocítica aguda, quimioterapia, tratamiento.
 
 
OBJETIVOS
Analizar la manifestación del ATRA como complejidad del procedimiento con dicho fármaco en la LPA.
 
 
MÉTODO
Realizar un análisis, en el cual se estudia el caso de cinco pacientes diagnosticados de LPA, que recibieron tratamiento de inducción con ATRA y desarrollaron la manifestación del ATRA.
 
 
RESULTADOS
Tres pacientes se trataron tras la manifestación de los síntomas y dos en la recaída leucémica. En los cinco pacientes se administró ATRA, 45 mg al día mediante vía oral, en tres de los casos junto con quimioterapia habitual. Entre el primer y el onceavo día desde el comienzo de la terapia, los pacientes cursaron con pico febril, dificultad respiratoria, aumento de peso y edemas junto con leucocitosis en la totalidad de los casos. Se descartó sepsis e insuficiencia cardíaca. Cuatro de los pacientes fueron tratados con fortecortín intravenoso (10 mg cada 12 horas), tres de los cuales progresaron adecuadamente y uno falleció. El paciente que no obtuvo tratamiento también falleció.
 
DISCUSIÓN
El síndrome del ATRA tal y como se ha descrito anteriormente, es una complicación característica del tratamiento de la LPA y una de las limitaciones del uso de ATRA.
En este trabajo se describe cinco casos de LPA que desarrollaron signos y síntomas compatibles con el SA, durante el tratamiento de inducción con ATRA en monoterapia o combinado con quimioterapia citotóxica. Las primeras manifestaciones empezaron entre el día uno y el onceavo desde el inicio del tratamiento, con fiebre en todos los casos, insuficiencia respiratoria con infiltrados pulmonares en la radiología y aumento de peso sin evidencia de fallo cardíaco. En el caso de la LPA tratada con ATRA, el diagnóstico de SA es muy sugestivo una vez que se descarta la presencia de infecciones graves, fallo cardíaco y otras reacciones pulmonares como la hemorragia alveolar y la trombosis. En nuestros casos se descarta una infección no controlada como causa del cuadro principal, ya que los hemocultivos, cultivos de secreciones respiratorias y demás estudios realizados fueron negativos a la presentación del síndrome. Antes de desarrollar el cuadro, un paciente había tenido un hemocultivo positivo en todos los casos se administraron antibióticos de amplio espectro antes del inicio del SA o en su curso, sin evidencia de mejoría. Todos los casos desarrollaron aumento de peso que no se justificaba con fallo cardíaco o sobrecarga de volumen, ya que la presión venosa central se encontraba dentro del rango normal, no había signos pulmonares de edema y los electrocardiogramas no presentaban ninguna alteración. La restricción en el aporte de líquidos o el uso de diuréticos no fueron eficaces en controlar este cuadro cuando se utilizaron antes de la introducción de los esteroides. De todo esto deducimos que el SA puede aparecer en distintas fases de la LPA, durante el tratamiento inicial, así como en el transcurso de una recidiva. En este trabajo también hemos observado que el SA fue de aparición más temprana en los casos en los que se produjo un aumento en el número de leucocitos durante el tratamiento, y que el curso clínico fue mejor en los pacientes con LPA de inicio y en los que se estableció rápidamente tratamiento con dexametasona.
En la actualidad la mayoría de los regímenes de inducción de la LPA incluyen la administración de ATRA, por lo que numerosos grupos han analizado las características clínicas de la LPA y el riesgo de desarrollar el SA. Una cifra aumentada de leucocitos en sangre muestra una mayor incidencia de SA, más de la mitad de los casos de LPA que llegan a alcanzar cifras de leucocitos superiores a 20,0 x10.000.000.000/L al diagnóstico o durante el tratamiento con ATRA, desarrollan SA.
Se ha podido comprobar que la monoterapia con dosis del ATRA menores produce menos leucocitosis y menos casos de SA y no reduce el número de remisiones completas obtenidas.
Lo que se utiliza habitualmente para prevenir el SA es añadir quimioterapia para controlar la leucocitosis. La mayoría de los grupos optan por utilizar quimioterapia convencional, con antraciclinas conjuntamente con citarabina, según el recuento de leucocitos al diagnóstico o en los días posteriores del tratamiento con ATRA. Dicha medida disminuye la incidencia de SA manteniendo una elevada tasa de remisiones completas, aunque no debemos olvidar que la mielosupresión severa puede producir más complicaciones infecciosas y hemorrágicas y elevar los costes del tratamiento. Pero a largo plazo, el conjunto de ATRA y quimioterapia en la inducción reduce el número de recidivas leucémicas.
También se podría usar esteroides, así como el uso de prednisona oral, desde el inicio del tratamiento en pacientes con leucocitosis superior a 10 x 10.000.000.000/L para reducir el riesgo de SA sin influir en el índice de remisiones completas.
En un futuro el uso del ATRA en liposomas podría llegar a tener un papel muy importante, puesto que estudios anteriores sugieren que tiene un menor desarrollo de resistencias y menor incidencia de SA.
 
CONCLUSIÓN
La manifestación del ATRA es una complejidad con un elevado riesgo de mortalidad en pacientes con LPA que reciben tratamiento de inducción con ATRA. Normalmente se manifiesta al comienzo de la terapia. Si se tiene indicios de esta patología, se deberá administrar cuanto antes terapia con esteroides en dosis elevadas.
 
 
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Autores: Mª Dolores Rubio Peña, Alejandro Sánchez- Merenciano García y Mª Soledad Almendros Mendoza